抗肿瘤药常「伤心」：警惕这四类药物的心脏毒性

抗肿瘤药可以引起心脏毒性，表现为心电图异常、左心室射血分数（LVEF）下降、心律失常、非特异性ST-T 异常、心肌局部缺血等。致命的心脏毒性表现为充血性心力衰竭或急性冠脉综合征。

先说说四类可引起心脏毒性的抗肿瘤药。

1. 蒽环类
蒽环类在抗肿瘤药中「伤」心的名声显赫。蒽环导致的心脏毒性与累及剂量密切相关，它可引起 LVEF 下降，QT 间期延长。
蒽环类抗肿瘤药主要有柔红霉素、阿霉素、表阿霉素；阿柔比星、伊达比星、吡柔比星等。
单次大剂量用药、静脉注射、纵膈放疗，与环磷酰胺、曲妥珠单抗、紫杉类合用心脏毒性增强。
1% 患者用药后立刻发生急性心脏毒性，表现为可逆性心脏收缩力一过性下降。1.6%～2.1% 患者在治疗过程中或结束后 1 年内可发生亚急性心脏毒性。1.6%～5% 患者在治疗结束 1 年以上发生慢性心脏毒性。
多柔比星剂量为500～550 mg/m2 时，心脏毒性发生率为4%～36%，剂量超过550 mg/m2 时，心衰的发生率显著升高。450 mg/m2 的多柔比星是临床确认的最高上界的累积量标准。
表柔比星是多柔比星的衍生物，抗肿瘤活性与多柔比星相似，但对化疗的耐受性更好、心脏毒性更低。累积剂量900 mg/m2 时心衰发病率为 3%，累积剂量1000 mg/m2 时心衰发病率为 10%，剂量越大心衰率越高，900 mg/m2 为最大治疗量。
此外，患者有如下蒽环类药物累积剂量暴露史则应考虑存在心脏功能风险：阿霉素 > 500 mg/m2、脂质体阿霉素 > 850 mg/m2、表阿霉素 > 720 mg/m2、米托蒽醌 > 120 mg/m2。

2. 曲妥珠单抗
4.1% 患者可发生可逆性的心功能不全，与合并使用蒽环相关。
曲妥珠单抗是常用的靶向药物，心脏毒性发生率为 2%～7%，主要为收缩蛋白（肌原纤维）水平上改变，患者表现为劳力性呼吸困难、肺水肿、外周水肿。
曲妥珠单抗相关心脏毒性可逆，无剂量依赖性，停药后可恢复，因而大部分患者仅需随诊观察。

3. 5-Fu
心脏事件发生率为 1%～68%，通常在用药后 2～5 天发生，68% 患者有心肌缺血的心电图改变。
曾有报道卡培他滨导致心肌缺血或心肌梗死的病例。卡培他滨导致心肌毒性的发生率为 5.5%，与冠状动脉血栓、动脉炎有关。

4. 紫杉醇
虽然紫杉类药物最常见的不良反应是过敏，但也有约 14% 患者发生了心脏毒性，76% 是窦性心动过速，5% 患者有心肌缺血的表现，无症状时仅需要临床观察。

预防心脏毒性：心功能监测
关注：15岁以下、60 岁以上、冠状动脉疾病和高血压史、接受多靶点药物治疗的患者。
转移性疾病患者：在初治前后的无症状期应频繁地监测 LVEF。
监测心血管风险：5-FU / 紫杉醇输注前 ECG 评估，化疗期间监测生命体征，测肌钙蛋白 I 或 BNP 浓度。
蒽环类和 / 或曲妥珠单抗辅助治疗：在初治前，治疗中的第 3、6、9、12、18 个月进行一系列的心功能监测。15 岁以前开始蒽环类药物治疗或 15 岁之后开始治疗但累积剂量阿霉素 > 240 mg/m2 或表柔比星 > 360 mg/m2 的患者，推荐治疗后分别进行 4 年和 10 年的心脏功能评估。
高级的心脏功能测试：如压力测试和冠状动脉造影，权衡重新开始积极支持治疗的获益和风险。

是否停止化疗
LVEF 较基线下调＞ 15% 且 LFEV ≥ 50% 意味着可继续行蒽环类药物和 / 或曲妥珠单抗治疗。

1. 蒽环类治疗
LVEF 下降至 < 50% 需要在 3 周后进行评估。如果证实心功能障碍，则需在化疗同时行左室功能不全（LVD）治疗，后续频繁检查临床和超声心动图。
LVEF 下降至 < 40% 则停止化疗，改变治疗方案并治疗 LVD。
患者即使无症状，但在超声心动图中显示 LVD 也须积极治疗：ACE 抑制剂和 β- 受体阻滞剂和早期慢性心衰（HF）治疗（治疗 2 个月内）。
使用 ACE 抑制剂（依那普利）治疗可以防止 LVEF 降低及相关的心脏事件。

2. 蒽环类后曲妥珠单抗治疗
LVEF 下降至 < 50% 需要 3 周后重新评估。如果证实新功能障碍，继续曲妥珠单抗治疗并考虑治疗 LVD，频繁检查临床和超声心动图。
LVEF 下降至 < 40% 则停止曲妥珠单抗治疗并治疗 LVD。
治疗期间或之后出现心功能不全的无症状患者， LVEF 水平 ≥ 40% 可予以临床观察。
左室功能不全的治疗
LVD 患者应如其他 HF 患者一样予以标准的基于指南的 HF 治疗。

1. 有症状的 LVD
必须予以 HF 治疗。
除非有特殊禁忌症存在，所有 HF 患者及 LVEF < 40% 的患者均须 ACE-I 结合 β-受体阻滞剂治疗。
LVEF 水平在 40%～50% 之间的患者，为防止 LVEF 进一步降低或临床 HF 的发展，应考虑 ACE-I。

2. 无症状 LVD
所有无症状 LVD 患者及射血分数 < 40% 的患者应使用 ACE-Is（ACE 抑制剂），若 LVEF＜50% 也应考虑 ACE-Is。无症状患者和 LVEF < 40% 的患者应考虑 β 受体阻滞剂。
目前心脏专科医师对肿瘤治疗和药物的使用不熟悉，考虑心脏毒性这个问题的角度与肿瘤科医师有差异，而肿瘤科医师对于心脏毒性机制及防治知识也较陌生。因此，强强联合才是王道，让肿瘤患者不再「伤」心。