真的胖不起！科学家发现肥胖会给造血干细胞造成不可逆损伤

在近期的《实验医学杂志》上，辛辛那提儿童医院医学中心Damien Reynaud博士团队带来了一项令业界大吃一惊的研究进展——肥胖竟会影响骨髓中细胞构成，并对造血干细胞功能造成损伤。可怕的是，这种损伤是长久存在的，并不会因为减肥，或者是把造血干细胞移植到正常环境中就逆转！而且研究者提醒，这种损伤可能与白血病发病率增加有关！

要说肥胖的危害，难免就要谈一谈脂肪。以前我们总觉得，脂肪组织嘛，就是“存油”呗。其实不然，近年来科学家已经逐渐阐明，脂肪组织同时也是个庞大的分泌器官，能够分泌多种细胞因子，导致慢性炎症。同时，脂肪组织也会影响能量代谢等多个途径，进而影响机体的氧化应激水平。

啥叫氧化应激？各大化妆品厂商天天宣传抗衰老抗氧化，抗的就是我们体内的活性氧自由基（ROS）。在正常情况下，机体能够清除以ROS为代表的氧化活性物质，但是在氧化应激的情况下，因为种种原因产生了没能清除掉的活性氧，这些氧化基团没处去呀，结果就造成了正常组织的损伤。

那胖子呢，一般来说普遍处于高氧化应激状态，通过减肥能够缓解氧化应激的情况。

脂肪这个东西，可恶就可恶在哪都有，我们的骨髓（BM）里面也不例外。从糖尿病相关的研究里面，我们已经知道，一旦胖了，首先肝就要受不了，其实骨髓也要受到很大的影响。

研究者把小鼠刻意喂胖，然后检查它们的骨髓，结果发现，小鼠骨髓中的脂肪细胞体积变大了。这并不奇怪，奇怪的是，骨髓中的细胞总数下降了不少！这可得紧张起来了。骨髓里面最大佬的是啥呀？造血干细胞（HSC）呗，不管是髓细胞还是淋巴细胞，更新换代都得靠它呢！

研究者赶紧给骨髓中的细胞们测了个序，看看为啥细胞总数减少了。结果发现，与体态优美的小鼠相比，那些富态的小鼠造血干细胞更不“活跃”，更多的处在细胞周期的“静止期”（G0）。可以说，肥胖让造血干细胞更“安静”，更倾向于“稳定细胞（quiescience cell）”。

那就难怪细胞总数减少了。干细胞分不分化，成熟细胞“老死”就在那里，死一个少一个。在这种稳定状态下，肥胖会使造血干细胞的亚群失衡，巨核细胞-红细胞祖细胞减少（MEP），取而代之的是粒细胞-巨噬细胞祖细胞（GMP）增加。按照这个趋势下去，岂不是红细胞越来越少，反而白细胞会增加啊！

研究者进一步探索了这个现象背后的分子机制。他们对从小鼠中提取出来的20000个造血干细胞进行了全基因组表达程度的测序，结果发现，肥胖小鼠中有一组基因表达下调了，这些基因都是与代谢相关的，比如代谢物和能量的产生。缺乏能量，造血干细胞自然也活跃不起来。

与此同时，还有一大批与压力应激相关的基因上调了，包括调节免疫、响应DNA损伤、调节细胞活化，以及应对氧化应激。在诸多表达产生变化的基因中，独独有一个引起了研究者的注意，那就是Gfi1。它在肥胖小鼠的造血干细胞中，表达增加了。

Gfi1是一种转录抑制因子，与造血干细胞多个亚群的分化有关。早有研究阐明它能够调节造血干细胞的稳定状态和自我更新能力，还有研究者发现，在最不活跃的造血干细胞亚群中，Gfi1表达最高。在敲除Gfi1的情况下，造血干细胞无法保持稳定，很快就会自我耗竭。在随后的实验中，研究者也证实，Gfi1就是那个损害造血干细胞功能的关键。

既然这种损伤是由肥胖带来的，那么是不是不胖了就没问题了呢？很悲伤的是，并不能。研究者先把小鼠喂胖，再通过限制饮食的方式让小鼠瘦下来。然而又过去了十周，小鼠的造血干细胞功能却没有随着减肥成功康复。而且，即使小鼠瘦了下来，Gfi1的表达水平依旧很高。把这些受伤的造血干细胞移植到不胖的小鼠中，研究者也得到了同样的结果。

这表示，肥胖诱导Gfi1表达上调、进而抑制细胞功能，造成的造血干细胞损伤，是一种长期的损害，一旦发生了，就不会因为减肥或者移植轻易改变。考虑到高脂饮食本身会影响肝脏组织中的表观遗传情况，或许肥胖对Gfi1的影响也是因为表观遗传造成的。

更让人提心吊胆的是，肥胖带来的造血干细胞的这种损伤，与血液疾病也有一定的联系，特别是白血病。曾有研究表明，衰老的造血干细胞与白血病发病率升高有关，而细胞衰老的关键恰恰在于DNA损伤与ROS的增加。