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肿瘤免疫调节分子领域的奠基人——陈列平教授

来源:美华商报讯 阅读: 2021-10-22 10:41 我要评论



陈列平教授是当代全球肿瘤免疫治疗的先驱者。自1990年代初至今,陈列平一直致力于免疫细胞共刺激、共抑制机理及肿瘤免疫治疗和免疫疾病治疗的相关研究。

陈列平教授是全球免疫疗法当之无愧的先驱,在人类的抗癌史上谱下了多段华章:上世纪90年代,他的团队率先发现了B7-H1(后被称为PD-L1)分子,并证明它在肿瘤免疫逃逸过程中扮演了重要角色;2002年,他的团队又发现通过抑制PD-1与PD-L1的结合,能够增强免疫系统的抗肿瘤能力。这些突破性的贡献直接推动了抗PD-1/PD-L1免疫疗法的开发,彻底改变了癌症的治疗格局。




1992年,陈列平博士发表了全球首份关于CD28/CTLA-4通路的概念性验证成果,其研究表明,将B7-1分子引入肿瘤细胞能够加强肿瘤免疫反应,因此,调节B7-CD28家族分子可被用于癌症免疫治疗。此项成果启发了使用靶向CTLA-4抗体 [B7-CD28家族的一个分子] 治疗癌症的一系列后续研究,由此开创了肿瘤治疗的全新理念。

1999年至2002年,陈列平教授发现了具有抑制肿瘤免疫反应功能的PD-1/PD-L1通路,并且独自建立了以PD-1/PD-L1通路为靶向的癌症免疫疗法。2006年,陈列平教授发起并协助组织了全球首个用抗体阻断PD-1/PD-L1通路的癌症治疗临床试验,同时开发出以PD-L1染色作为生物标记物检测癌症的诊断方法。

陈列平教授的研究成果对于癌症治疗而言具有革命性的意义,PD-1/PD-L1通路及其阻断方法的发现直接促成了广谱抗癌抗体药物PD-1抗体和PD-L1抗体的成功研制,并被证实对多种人类实体瘤和血液肿瘤证实有效。

除PD-1/PD-L1通路外,陈列平教授实验室还发现了其他多种共刺激、共抑制通路,如4-1BB、ICOS/B7-H2、B7-H3、B7-H4、PD-1H、LIGHT/HVEM、TROY、B7-H2/CD28/CTLA-4、SALM5/HVEM等,并揭示了这些通路的功能及其对治疗疾病的作用。这些发现有力促进了免疫治疗药物的发展,包括抗4-1BB抗体 [治疗癌症]、抗B7-H3抗体 [治疗癌症]、抗B7-H4抗体 [治疗癌症]、抗B7-H4lg融合蛋白 [治疗自体免疫疾病] 等药物都已进入临床试验阶段。

疫疗法问世之下,业内正尝试不同的免疫疗法组合,以求带来全新的治疗方案。有趣的是,面对这一研发热潮,陈列平教授却坦言“路有些走偏”。在他看来,许多组合并没有科学依据,甚至可以说是在“碰运气”。

“很多根本的科学问题都还没有得到解决,大家就急着涌入临床治疗中去,这是目前的最大问题,” 在药明康德内容团队的专访中,陈列平教授表示,现在的免疫疗法领域有一个不好的趋势,就是大家不愿意讲一些和主流不一样的东西,但自己还是想讲讲自己的一些不同看法。

学生眼中的陈教授

学生张秋玉我是免疫学专业的,最早认识陈教授,也是听了他好几次回到母校做报告。

陈老师七七到八一年就读于医大,他在医大读完本科之后,又在协和医院当了一年的医生,再考到北大的研究生,最后再出国的。实际上他虽然离开母校,但是他对母校还是非常关心的,一直以来都经常会被邀请到母校做讲座。

而在耶鲁一年的学习,不仅让张秋玉对学术领域有了更深的研究,也对陈列平的科研态度有了更深的认识。




让他感受最深的就是在耶鲁这一年,实验技术这方面我是受益很多,更多的是他对科研的一些理念,对一些理论的判断,免疫学是一个边缘学科,他对于免疫学很多理论的一些前瞻性的判断和对这些已有理论的回顾性的总结工作,有独到的见解,而且经常会引领我们会看到更多,最让我感受的深刻的应该是他对于这个科研工作的一个执着和他比较独特的这种认识。

据张秋玉表示,从20年前到现在,免疫学的相关教材都没有做很大的更新,在不被看好的情况进行研究,陈列平也克服了很多非专业人士想象不到的艰辛,在科研的路上陈列平始终坚持自己的初心。

张秋玉说:我觉得他真的就是一个做学问的,热爱研究,热爱做科研,对自己的做的东西就是很坚定,因为在科研的工作中,我们可能会碰到很多的困难,那么他一直都是很坚持。科学研究的话,最难的就是你需要时间去等待,陈老师是他对他自己做的工作的一种坚定,我觉得这个也是他的这个性格方面非常好,值得我们这些年轻的学者去学习的一个方面。

即使身在耶鲁,陈列平也始终心系母校,2013年,陈列平着手组建福建医科大学免疫治疗研究所,并担任所长。他真心想为母校能做点事,所以他想组建这样的一个研究团队,是希望能够尽快的把他的一些研究成果能够推向产业化。

学校这边对于产业化这块前面没有很多现成的一些经验可以做参考,在组建的过程中,虽然初衷是很好,但是因为人员技术这些培训的更新,还有平台建设的完善,那么其实都需要时间。13年开始组建,真正能够开始正常运转,应该是15、16年左右才开始。虽然远在美国,陈列平也十分关心福建研究所的进展,自研究所成立以来,陈列平首先在科研方向、大框架上进行把握,每当实验遇到问题时,他都会一一给出建议和指导。

开启免疫疗法的序章

对于使用免疫系统对抗癌症,并不是最近才诞生的新概念。早在100多年前,威廉·科莱(William Coley)医生就曾对癌症患者注射细菌或细菌产物,以求增强免疫系统的活性,治疗癌症。一些资料表明,在他40年的行医生涯里,曾对1000多名癌症患者进行过类似的治疗。在很小一部分患者中,也的确能观察到肿瘤尺寸的缩小,但是治疗带来的毒性,使得治疗无法继续下去。

这可以说是早期癌症免疫疗法的一个缩影:基于“免疫反应不足以抑制肿瘤生长”这一假设,科学家们专注于增强或放大机体全身的免疫反应,让免疫系统对癌症发起攻击。

但在将上述免疫疗法用于治疗肺癌、乳腺癌、肝癌等临床常见的实体瘤,所有临床试验都以失败告终。“尽管这些疗法都能看到免疫反应的增强,比如T细胞的增多,但在大多病人身上,这些增强的免疫反应和临床效果没有关系,病人的肿瘤照样长,”陈列平教授说道:“所以当时很多人认为免疫系统对治疗癌症没什么用,不少人也撤出了这个领域。我们这批留下来研究免疫疗法的人都是‘死硬分子’。”

因为相信,所以坚持。当时的一些探索者们清楚地看到了“免疫增强型”疗法存在的一些问题——它们只是系统性地增强免疫系统活性,甚至将原本“正常”的活性提高到了“异常”的水平,却不能特异针对肿瘤生长过程中的免疫缺陷。“如果免疫系统和T细胞的激活没有问题,那问题可能出在最后一步,T细胞进不到肿瘤里。所以我们才开始从肿瘤微环境中寻找解决思路。”陈列平教授回忆说。

陈列平教授团队在顶尖学术期刊《细胞》上发表前瞻性评述(perspective),总结了他对免疫疗法过去数十年来发展的思考。在他看来,我们需要更多让免疫系统“恢复正常”的疗法,这是治疗更多癌症所需的范式改变,也意味着免疫疗法将终结序章,走向成熟。

为了寻找潜在的免疫疗法新靶点,陈列平教授团队开发了一个筛选平台,其中包含了超过95%的人类膜蛋白。利用这一平台,研究人员们能够找到一些可能影响免疫功能的分子,再回到肿瘤类型中做比对,寻找这些分子在肿瘤中是否有特异性的变化。利用这一平台,这支团队找到了多个潜在的新靶点。今年1月正式发表于《细胞》杂志上的LAG-3配体FGL1,就是最新的一个案例。

在临床转化的过程中,曾启动并参与组织抗PD-1/PD-L1抗体首个人体试验的陈列平教授也在不断总结过去的经验与教训。思索在做完PD-1/PD-L1通路的研究后,也曾检讨和反思,为什么科学研究要等上十多年才上临床,我们能不能做得更好?

反思找到的问题,是学术界与产业界之间所存在的一道鸿沟。“学术界有这么一个现象,就是研究出一个东西来,需要写成文章,经过同行评议,然后再发表。如果一家公司对你的研究感兴趣,再和学校协商引进专利授权,这个过程可能要3-5年。”陈列平教授说道。

创立NextCure

而解决这个问题的答案,则是一家名为NextCure的生物技术公司。“这个名字是我起的,可以看出当时很有信心。当时我们觉得在抗PD-1/PD-L1疗法之后,还能治愈更多的癌症,”陈列平教授笑着说道:“创立NextCure的想法,就是把这几年的时间省下来。”




自建立之初,NextCure团队就与陈列平教授团队保持着紧密联系。每当找到一个潜在靶点,科学家与研发人员就会根据主要数据进行讨论,决定是否要继续推进。“我们当时的想法是,一旦发现潜在靶点和基本原理,就能在发表论文前推进到临床试验。我们可以同时做,不能等到论文发表之后再做。”

NextCure的领先在研疗法NC318(一款“first-in-class”的Siglec-15抑制剂)就在这一模式下,快速推进到了临床阶段。“我们临床试验去年10月开始,当时论文在审稿阶段,还没有发表。到了今年2月论文在线发表时,我们的1期临床已经进行一半了,”陈列平教授和我们分享道:“如果按传统方法,在论文发表后还要再和公司协商转让, 然后验证结果, 生产药物等等。不知道还需要多久。”

与诺贝尔奖擦肩而过

2018年10月1号诺贝尔生理学医学奖揭晓,当时是美国科学家詹姆斯·艾利森(James P Allison)和日本科学家本庶佑(Tasuku Honjo)最终获得了这一奖项。尽管两人的获奖实至名归,但华人科学家陈列平与诺奖的擦肩而过,同样让我们感到十分遗憾。

其实许多媒体和学者与评委会产生的分歧主要在于,日本科学家本庶佑虽然发现了PD-1抗体推开了肿瘤免疫研究的大门,但首先迈进大门意识到PD-1能用来对付癌症的却是陈列平。在诺贝尔生理学或医学奖宣布后的发布会现场,就有记者向评委会提问,为何没有把奖项颁发给同样在免疫领域做出杰出贡献的陈列平。评委会的回答是“我们只针对获奖的候选人做评论”。

从学生张秋玉看来,虽然老师这次与诺贝尔奖失之交臂,但是他在肿瘤免疫领域所研究的成就还是不容否认的。我觉得它在肿瘤免疫上面的贡献是比较这个巨大的,因为他提出了很多理念,应该来说到现在我们临床的一些很多研究成果已经验证了他提出的理论确实是准确的,而且可以把这些理论运用在实践上,因为现在正在做很多研究,其实很多工作不一定能用到临床上。

陈列平在早先接受媒体采访时曾表示:中国人不擅长讲故事,不擅长将复杂的科学变为简单的概念去让人们接受,这一点可能是我们最大的缺陷。不想过多评论诺贝尔奖,还是希望把精力放在研究上。(节选自福建医大美国校友会网、肿瘤资讯、中国科学报、百度百科)



 

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